Za vrijeme srednjeg vijeka, Omiš je bio ozloglašen zbog Omiških Gusara, koji su, koristeći se posebno sagrađenim brodovima zvanim "Sagittae" (Strijela) preko tri stotine godina vladali Jadranskim morem.
Usprkos brojnim ratnim savezima protiv Omiša, uključujući čak i križarski rat protiv Omiša kojeg je proglasio sam Papa, tek je 1444. godine Venecija uspjela okončati višestoljetnu omišku dominaciju Jadranom. Veneciji je to uspjelo zahvaljujući sve prisutnijom turskoj prijetnji i vladavinom cijelom Dalmacijom, izuzev jedino grada Dubrovnika i Omiša. Opasnost od Turaka postajale je sve veća, ali Turci nikada nisu osvojili Omiš.
Zbog stalnih prijetnji sa kopna i mora izgrađene su tvrđave Starigrad (Fortica), Peovica (Mirabela) i Viseć, a grad je opasan visokim zidinama. Na predjelu Priko nalazi se najznačajniji omiški spomenik, Crkva Svetog Petra, sagrađena u 10. stoljeću.